从文献报道来看, 目标产物的合成一般分为 2 步:1) 由乙酰乙酸乙酯与硫脲在卤素 (碘) 存在下环合生成化合物 2 , 2) 2 经过氨基重氮化-卤代形成目标产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯. 笔者按该步骤合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯, 并对步反应进行了优化. 同时用两种重氮化-溴代反应探索合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的更理想方法, 以便实现产品的工业化.将氨基转变为溴的反应采取了两种不同的反应路线, 结果表明亚硝酸钠重氮化法与亚硝酸酯重氮化法反应收率相当 (-68%), 但亚硝酸钠重氮化法中反应温度低达-5--10℃ , 并且在反应过程中需用到 9 mol／L 硫酸溶液. 而亚硝酸酯重氮化法中反应温度稍高于室温 (-60℃) 且并未使用强酸.其合成反应式... 2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成反应式
实验操作:
2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成
向一个干燥的 250mL 圆底烧瓶内依次加入 3.90g(0.03 mol) 乙酰乙酸乙酯, 4.56 g (0.06 mol) 硫脲, 7.62 g (0.03 mol) 碘, 搅拌使其混合均匀, 在85℃ 下反应 15 h . 反应结束后, 向烧瓶中加入大量水进行稀释, 使固体大多溶解 (可微微加热), 抽滤, 取滤液. 向滤液中加入浓氢氧化钠溶液, 调节反应液使 pH 呈弱碱性, 结晶抽滤, 干燥得 2.76 g 白色粉状固体产物2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯.
2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成
1) 亚硝酸钠重氮化法
向一个干燥的 250 mL 圆底三口烧瓶内加入1.86 g (0.01 mol) 2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯, 7.12 g (0.03 mol) 五水硫酸铜, 3.97 g (0.04mol) 溴化钠和 9 mol／L 硫酸溶液 20 mL , 冰盐浴冷却至-5--10℃ , 之后缓慢向其中滴加已经冷却至室温的亚硝酸钠溶液 (0.79 g 亚硝酸钠溶解于 6.76 mL水中). 滴加过程持续约 40 min . 滴加完毕后将反应液温度缓慢升至室温, 并继续搅拌 30min , 加 20mL水稀释反应液, 用乙酸乙酯萃取 (3×20 mL), 合并有机相. 用无水硫酸镁过夜干燥. 将干燥好的液体抽滤, 滤去硫酸镁等杂质, 减压蒸除溶剂. 用无水乙醇进行重结晶操作, 低温烘干得 1.72 g 淡黄色粉状固体产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯.
2) 亚硝酸酯重氮化法
在一个干燥的 250 mL 圆底烧瓶内加入 75 mL 溶剂乙腈, 7.50 g (0.03 mol) 溴化铜, 3.00 g (0.03mol) 亚硝酸叔丁酯, 将反应温度加热至 60℃ 后加入 3.50 g (0.0188 mol) 2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯, 反应在 60℃ 条件下搅拌 1 h , 反应结束后, 将反应液冷却至 25℃ , 随后加入 15mL 水, 再用 2mol／L的氢氧化钠中和反应液至 pH=8-9 , 用乙酸乙酯萃取 (2×30 mL) 有机层后, 用水洗涤有机层至中
性, 再用活性炭处理有机层, 之后用无水硫酸镁过夜干燥, 过滤后减压蒸馏滤液, 在 40-45℃ 下干燥得 3.19 g 淡黄色粉状固体产物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯.
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