以2-溴吡啶为原料,经过混酸硝化,硝基还原,重氮化及席曼反应引入氟原子等步骤合成2-溴-6-氟吡啶.该路线简化了实验操作,避免了文献报道的在原料2-氯-5-氨基吡啶的合成,中间产物的分离和最终产品的纯化过程中出现的收率低以及纯度不高的问题.各步反应比较适宜的工艺条件(反应温度,反应时间,摩尔收率)分别为,硝化反应:45℃,2h,41%;硝基还原:回流,1 h,90%;重氮化:-5℃-0℃,2 h,81.4%;席曼反应:130℃,0.5 h, 两步反应总收率为51.6%.其合成反应式... 2-溴-6-氟吡啶的合成反应式
实验操作:
2-溴-6-硝基吡啶的合成
向 250 mL 的四口反应瓶中投入硫酸(75.4 mL,1.4 mol),再将 2-溴吡啶(18.8 g,0.2 mol)缓慢加入到硫酸溶液中,放热冒烟,控制过程温度于 50℃以下,冷却至 40℃以下,向体系中滴加发烟硝酸(10 mL,0.24 mol).于 45℃反应 2 h,反应结束后,于室温下搅拌 4 h,将反应液倒入冰水中,用氨水中和至 pH=7,抽滤,干燥,得到固体 21.2 g,TLC 分析存在两种组分,用 250 mL 水重结晶,并加入活性炭脱色.趁热抽滤,待滤液冷却至 65℃时再次抽滤,得固体 11.4 g,滤液继续冷却,收率 41%.
2-溴-6-氨基吡啶的合成
将还原铁粉(8.54 g,0.15 mol),乙酸(1.1 mL,0.02 mol)及 100 mL 水投入 250 mL 四口反应瓶中,加热回流 15 min,冷却至 85℃,缓慢加入(3)(10.9 g,0.06 mol),反应放热,加完后加热回流 1 h,反应完全,冷却至室温,抽滤,滤渣水洗,合并滤液,向滤液中加入 0.2 g 保险粉,防止产物被氧化,在进行下一步反应之前,将溶液旋转蒸发得固体,收率 90%.
氟硼酸重氮盐的合成
立即向上述由溶液旋转蒸发得到的固体中加入 40%HBF 4 水溶液(30 mL,0.54 mol),搅拌使固体全部溶解后加入乙醇(100 mL),冰盐浴冷却至0℃以下,滴加亚硝酸异戊酯(8 mL,0.06 mol),控制温度不超过 0℃,并于 0℃以下搅拌反应 2 h,反应完全后加入四氢呋喃(100 mL),冷却至 0℃以下,抽滤,固体用四氢呋喃(10 mL)洗涤两次后放入真空干燥器中干燥得 12.2 g,收率 81.4%.
2-溴-6-氟吡啶的合成
将氟硼酸重氮盐(25 g,0.1 mol)投入干燥的 500 mL 三口反应瓶中,加热至 130℃,固体分解,反应瓶中有白烟冒出,继续加热使白烟冒尽,固体分解完全.配制 40%NaOH 溶液(155 mL),将冷凝管上的固体洗到反应瓶中,加热回流,由于产品易升华,冷凝管上不断有固体析出,将固体收集,重复上述操作,得固体 5.8 g,收率 51.6%.
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