步骤1:4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基-苯甲酸(4.6g,21.39mmol)溶于2M HCl的MeOH溶液中并回流3小时.蒸发溶剂得到4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(4.24g,86%).将该中间体(18.51mmol)溶于四氯化碳(100mL)中,并加入N-溴琥珀酰亚胺(5.57g,24.06mmol).随后加入AIBN(122mg,740µmol),并向该混合物中通入氮气5分钟.随后将该反应混合物回流四小时.冷却至室温后,将反应混合物过滤,并蒸发滤液.将残余物经快速色谱法纯化(硅胶,2∶1石油醚/乙酸乙酯),得到标题化合物(3.42g,60%).
步骤2:5-溴-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
在90℃下将4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,16.2mmol)用氨的甲醇溶液(10mL,7N NH3的MeOH溶液)处理5分钟.冷却至室温后,滤出形成的沉淀,并用少量甲醇洗涤,得到标题化合物(224mg,65%),为无色固体.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.41(s,2H,CH2),7.64(d,1H,Har),7.70(d,1H,Har),7.87(s,1H,Har),8.67(bs,1H,NH).LCMS 99.6%,Rt＝2.49min,m/z 212(M+H,AP+甲酸).
步骤3:1-异吲哚酮-5-硼酸频哪醇酯
将5-溴-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(230mg,1.08mmol),二(频那醇基)二硼(300mg,1.18mmol),PdCl2dppf(25mg,31µmol)和KOAc(320mg,3.26mmol)悬浮于二烷(4ml)中,通入氮气5分钟,随后在85℃下加热过夜.真空除去溶剂,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配.将水层用乙酸乙酯萃取三次,并将合并的有机相用盐水洗涤一次,用无水MgSO4过滤并蒸发.将该固体残余物用己烷研磨,并真空干燥,得到标题化合物(185mg,66%),为灰色固体.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.37(s,12H,4xCH3),4.45(s,2H,CH2),6.38(bs,1H,NH),7.87(d,1H,Har),7.93(m,2H,Har).
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