中间体-2的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的250-mL3颈圆底烧瓶中, 将DMF(40mL,14.67eq.)冷却至-10℃并添加P℃l3(10.58mL,3.21eq.).将该反应混合物在0 ℃搅拌3h.在0℃下,向这一反应混合物中添加溴乙酸(5g,1eq.).将所得反应混合物在85-90℃下搅拌6h.在6h搅拌完成之后,通过高真空蒸馏去除DMF.观察到暗红色残余物,将残余 物冷却至室温,并向该残余物中添加四氟硼酸钠,并观察到放热.使用冰浴将反应 物质冷 却.观察到该固体残余物(6.5g),将其过滤并直接用于下一步骤.
中间体-3的合成
在一个配置有与水冷凝器,氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的100-mL3颈圆 底烧瓶中,将文那米定盐(vinamidium salt)(5.65g,0.5eq.)以及乙脒HCl(3g,1eq)溶解在 乙醇(30mL)中,并添加乙醇钠,将得到的反应混合物回流搅拌2-3h,反应的进展通过硅胶 TLC分析来跟踪,用70%乙酸乙酯-己烷作为流动相,其显示在3h之后起始材料耗尽.在减压 下去除溶剂,以给出粗物质,将其溶解于水中,并通过乙酸乙酯将化合物进行萃取.将合并 的有机层用硫酸钠进行干燥,并且在减压下进行蒸馏以获得粗材料.将该粗材料经受柱纯 化,使用硅60/120作为固定相并且己烷:乙酸乙酯作为流动相.将该柱装填己烷,并且以梯 度方式以乙酸乙酯开始洗脱,从20%开始至24%乙酸乙酯(在己烷中),分部收集.化合物随 22%乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱.将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物 700mg.
中间体-4的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的50mL3颈圆底烧 瓶中, 在-30℃下,向中间体-3(1.0g,1.0eq.)中添加甲基溴化镁(2.47mL,1.0eq.).将所得反应混 合物在-30℃搅拌.反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪,用70%EtOAc-己烷作为流动相,其 显示在30min搅拌之后观察到很少的起始材料,在0℃温度下将反应再次搅拌1h.将反应用 冷水进行淬灭,通过乙酸乙酯进行萃取,用硫酸钠进行干燥并且在减压下进行蒸馏以得到 粗材料.将该粗材料经受柱纯化,使用硅(60/120目度(mesh size))作为固定相并且使用乙 酸乙酯:己烷作为流动相.在25%乙酸乙酯:己烷处所需化合物洗脱.将包含此种TLC轮廓的 部分收集在一起以获得化合物1.5g,产率(82.41%);LCMS(%):滞留时间:4.532min(84.82%) (M+H)+139.
中间体-5的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的25mL3颈圆底烧瓶中,将 中间体-4(0.25g,1.0eq.)溶解于甲苯(5mL)中.在0℃温度下,向这一反应混合物中添加二 苯基磷酰叠氮化物(0.87mL,2.4eq.)以及DBU(0.65mL,2.4eq.).将所得反应混合物在0℃下 搅拌30min,在室温下搅拌3-4h.反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪,用70%EtOAc-己烷作 为流动相,其显示在4h之后起始材料耗尽.将反应在冰冷的水中进行淬灭并且通过乙酸乙 酯(50x3mL)进行萃取.将合并的有机层用硫酸钠进行干燥,并且在减压下进行浓缩以给出 粗化合物.将粗化合物经受柱层析,使用乙酸乙酯和己烷作为流动相.在30%乙酸乙酯(在己 烷中)中化合物被洗脱.将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物0.14g,产率 (29.7%); LCMS(%):滞留时间:2.454min(14.35%),(M+H)+164.
中间体-6的合成
在一个配备有橡胶隔片的25mL单颈圆底烧瓶中,将中间体-5(0140g),钯碳 (0.07g)悬浮在甲醇(2mL)中并向其中鼓入H2.将所得反应混合物在室温下进行搅拌.反应 的进展通过硅胶TLC分析来跟踪,用5%甲醇-二氯甲烷和氨气氛作为流动相,其显示在15h之 后起始材料耗尽.将反应通过硅藻土床(Celite Bed)过滤,将滤液在减压下浓缩以给出粗 制物(0.19g).将该粗材料经受柱纯化,使用硅作为固定相并将MeOH:二氯甲烷连同1%TEA的 作为流动相.在2%MeOH:二氯甲烷连同1%TEA作为流动相中所需化合物洗脱.将包含此种TLC 轮廓的部分收集在一起以获得化合物1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺0.09g,产率(76.9%).1H NMR(400MHz,DMSO):δ=8.73 (s,2H),5.72(宽峰,2HD2O可交换的),4.187-4.23(四重峰,2H),2.6(s,3H),1.38-1.4(d, 3H);LCMS(%):LC-MS滞留时间:5.457min(1.2%)(M+H)+138.
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