以往合成方法的缺点
传统的4‑溴咔唑的合成路线,主要有以下几种.
路线一:中国专利申请号为201410142897.1,专利申请文件公开了一种4‑溴咔唑的制备方法.该专利以邻溴苯硼酸,邻氯硝基苯为原料,在钯催化剂的作用下经Suzuki偶联反应得到中间体2‑溴‑2’‑硝基联苯,2‑溴‑2’‑硝基联苯在亚磷酸三苯酯的作用下成环得到4‑溴咔唑,收率83.1%.反应方程式为:
4-溴咔唑的合成路线1
路线二:中国专利申请号为201811594888.0,专利申请文件公开了制备4‑溴咔唑及其衍生物的方法.该专利以2,3‑二溴氟苯,苯胺为原料,在碱的作用下经缩合反应制备中间体2,3‑二溴‑N‑苯基苯胺,2,3‑二溴‑N‑苯基苯胺在钯催化剂作用下经C‑C偶联反应成环制备4‑溴咔唑,收率88%.
4-溴咔唑的合成路线2
上述合成路线中,路线一一方面在关环过程中使用了亚磷酸三苯酯,气味较大且反应后产生大量的三苯基氧磷等副产物,环保问题突出;且由于反应需在160‑200℃高温下进行,最终产品颜色较深,纯化难度大;另一方面,路线一种使用了邻溴苯硼酸作为反应原料,而邻溴苯硼酸的制备需要使用丁基锂试剂在超低温下进行反应,合成方法工业化困难,也导致其价格昂贵,使得4溴咔唑无法量化生产.
李奎,杨振强,陈辉,张银龙和杨瑞娜等人公开了一篇名为“4溴咔唑的合成与表征”的文章,该研究采用以邻溴硝基苯为起始原料,依次与双(频哪醇合)二硼和邻溴碘苯经过Miyaura Suzuki“一锅两步”反应,再经过亚磷酸三苯酯还原反应合成了4溴咔唑.合成路线...
4-溴咔唑的合成路线3
该方法虽然避免使用邻溴苯硼酸,但是该方法在最后一步关环过程中使用了4倍当量以上亚磷酸三苯酯,气味较大且反应后产生大量的三苯基氧磷等副产物,环保问题突出;反应中使用大量的亚磷酸三苯酯且无法回收造成生产成本偏高.路线二反应条件温和,收率高,产品质量好,但是使用了2,3‑二溴氟苯作原料,该原料不易得,价格昂贵,极大限制其在实际工业大生产中应用.
路线三经过4步得到目标产物,步骤冗长,第一步反应必须在200℃以上高温进行,能耗大,第二步成环过程中使用使用了过量的亚磷酸三乙酯,气味较大且反应后产生大量的三乙氧基氧磷等副产物,环保问题突出;第三步还原采用锌粉还原,产生大量三废;整个工艺过程存在突出的安全,环保问题,步骤多造成生产成本高,设备投资大,不适合工业化生产.
新合成方法
针对现有合成4‑溴咔唑的方法成本高,环保问题突出,不利于工业化大批量生产的问题,朱叶峰等人提供一种4‑溴咔唑制备方法,通过优化合成路线,得到一种反应条件温和,高效,经济性好的4‑溴咔唑合成新方法.
具体步骤为:氮气保护下,在500mL反应瓶内加入357.6g间二溴苯(99%,1.5mol),26.1g邻溴苯胺(99%,0.15mol),0.084g乙酸钯(99%,0.375mmol),0.18g 2‑二环己基膦‑2,4,6‑三异丙基联苯(99%,0.375mmol),58.2g叔丁醇钠(99%,0.6mol),投料毕,升温至130℃,搅拌转速600rpm,保温反应24hr,反应结束后,减压蒸馏回收未反应的间二溴苯,残留物中加入水及乙酸乙酯萃取,有机层脱溶得到粗品以乙醇结晶得到34.3g 4‑溴咔唑,含量99.6%,收率92.5%.
4-溴咔唑的合成路线4
该方法存在的优点...
(1)本制备方法使用廉价易得的邻溴苯胺,间二溴苯作原料,经过一锅法串联反应一步得到产品4‑溴咔唑,与现有技术相比,避免了硝基还原成环步骤,即缩短了反应步骤,具有生产成本低,环境友好等优势;
(2)本制备方法在低温(90℃-150℃)下即可发生反应,条件温和,后处理纯化简单,收率高,生产成本低,产品质量好等优势,有利于实施大规模工业化生产;
(3)本制备方法中间二溴苯大大过量,反应过程中间二溴苯既作反应物又作反应溶剂,反应结束后,由于间二溴苯沸点为219.5℃,产物4‑溴咔唑的沸点约427℃,通过减压蒸馏的方式即可回收间二溴苯,操作简单;若反应过程中不使用大大过量的间二溴苯,而使用常用的有机溶剂(如N‑甲基吡咯烷酮,二甲苯等),反应基本无法进行;
(4)该方法结构简单,设计合理,易于制造.
产品链接: CAS No. 3652-89-9››联系我们可以获取更多内容.
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