报道一,
1)化合物3的制备:称取18.2g(0.10mol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三颈烧瓶中,加入100ml醋酸搅拌溶解,加入NaBr11.0g(0.11mol),然后在室温下滴加30%H2O2约50ml,反应3-4小时;反应液中加入水150ml,然后用石油醚萃取(80ml×2),合并有机相,水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去石油醚得产物为无色油状物近26.0g,粗品收率接近100%.1HNMR:δ6.58(s,1H),δ3.86(s,3H),δ3.83(s,3H),δ3.81(s,3H),δ2.33(s,3H).MS(z/e):260.
化合物3粗品无须蒸馏纯化而直接用于下一步反应.
2)化合物1的制备:称取26.0g(0.10mol)化合物3置于500ml干燥三颈烧瓶中,N2保护下加入6.2g(0.20mol)甲醇钠,10ml甲醇,搅拌均匀后加入CuCl1.0g和DMF3.0ml,该反应混合物加热至100-110℃反应3-5小时后放冷至室温,加入水,3M盐酸中和后用乙酸乙酯萃取(80ml×2),合并有机相,水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去乙酸乙酯得产物为无色油状物21.0g,进行真空蒸馏(81-82℃/1Pa)得高纯度产品19.6g,收率约92.5%.1HNMR:δ6.44(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.86(s,3H),δ3.80(s,3H),δ3.78(s,3H),δ2.22(s,3H).MS(z/e):212.
报道二,
由4-甲基愈创木酚为起始原料,经双溴代得到中间体 2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚;然后经过烃化作用生成4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯和4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯;最后再经过甲氧化得到2,3,4,5-四甲 氧基甲苯.
该反应线路原料来源广泛,反应总收率较高,具有很好的环境友好性.
双溴代反应:在反应器中,加入含量99%的4-甲基愈创木酚138.2g,二氯甲烷600ml,3gPEG-600,搅拌冷却到0℃左右,缓慢地交替滴加30%双氧水260ml及400g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-15℃下搅拌反应,约8小时滴完,再反应1小时.停止搅拌,静置30分钟后,分出上层废水液,弃去;下层油液每次用15ml×3的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和,得到下层pH=6的油液,在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂,最后得到280g左右淡红色固体(即2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚).
烃化反应:在反应器中,加入双溴代反应阶段中所得固体280g,甲苯300ml,并滴加40gNaOH与500ml水配制的溶液,6gPEG-600,搅拌溶解完全,再用冰块冷却到5℃.使用冰浴滴加100g硫酸二甲酯(会放热,控制在10℃以内),滴加时间为1小时.滴完后,室温下反应1小时,然后升温到80℃,加入浓度为30%的烧碱溶液30g,再滴加硫酸二甲酯30g(滴加时间为30分钟),反应1小时.再加入浓度为30%的烧碱溶液50g,回流1小时,反应结束.分出油层,用浓度为30%的烧碱溶液20g洗涤2次,常压蒸馏出甲苯,得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体,重280g.
甲氧化反应:在容量为1L的低压反应釜内,依次加入烃化反应阶段中125g(0.4mol)4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合固体,400ml甲醇,180mlDMF,100g99%甲醇钠,18g氯化亚铜,2gPEG-600,充入氮气赶走空气.在氮气保护下,于90℃下搅拌反应3小时.然后在常压下蒸去甲醇及DMF,冷却至常温,用100ml×3清水反复洗涤反应物,得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液,油液呈中性,减压蒸馏,收集120-122℃/667Pa馏分,得到无色至浅黄色油状液体76g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯.
报道三,
将91克3,4,5-三甲氧基甲苯溶于300毫升DMF中,水浴冷却下,滴加250克三氯氧磷,控制反应釜中温度在50℃以下,滴加完毕后,升温至90℃反应至原料反应完全.冷却至室温后,向反应釜中加入冰水混合物,用氢氧化钠溶液中和至中性,再冷却至室温,析出结晶,过滤,水洗.真空干燥得2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛90.5克,收率为86.2%.
向反应釜中加入乙醇500毫升和200克间氯过氧苯甲酸,90.5克2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛溶于乙醇中,滴加至反应釜中,滴加完毕后,继续反应直至原料反应完全.加入硫代硫酸钠溶液,水相用乙酸乙酯萃取,干燥后浓缩得到2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克,收率95.3%.
2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克溶于500毫升的四氢呋喃溶剂中,加入35克60%的氢化钠,滴加150克碘甲烷的四氢呋喃(200毫升)溶液.滴加完毕后,回流反应直至原料反应完全,加入500毫升乙酸乙酯,水洗,干燥,浓缩得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品.减压蒸馏收集113-115℃/3mmHg下的馏分,得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯纯品79克,收率90.7%.
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