报道一,
向500ml三口圆底烧瓶中依次加入5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸甲酯5g(0.0202mol),冰醋酸60ml和水60ml,降温至0℃,加入环氧乙烷2.6ml(0.0521mol),去冰浴,自然升温至室温保温反应10小时.反应完成后加入50ml二氯甲烷,再缓慢加入碳酸钠20g,搅拌1小时,过滤,滤液用无水硫酸钠干燥8h.过滤,减压浓缩至不出馏分,加入50ml二氯甲烷搅拌,过滤,固体于50℃鼓风干燥8小时,得到类白色固体5.8g,摩尔收率:85.5%,HPLC:94.6%.
报道二,
步骤1:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成
5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中,加入0.5g钯碳(含水量48%),然后降温到-10℃,滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的乙腈中配置而成).滴加完毕后,升温回流反应3hr,过滤收集滤液.将滤液倒入到50mL冰的纯水中,搅拌,待物质析出完全之后过滤得到析出物2.9g(化合物4),收率68.4%.
步骤2:5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)的合成
10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)加入到60mL甲苯中,加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流,反应3hr.降温至室温,加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相.水相用50mL甲苯洗涤后,用3mol/LHCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物.待析出完全之后过滤,收集析出物干燥,得到15g产物(化合物5),收率89.1%.
步骤3:[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)分散在90mL无水乙醇中,加热至回流,滴加硫酸的乙醇溶液(4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成).滴加完毕,回流反应3hr.降温至室温后,冰水浴降温过夜.次日过滤收集析出物,干燥得到13.1g产物(化合物6).收率94.6%.
步骤4:5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成
10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中,加入1.0g钯碳(含水量48%),室温0.5MPa下催化氢化3hr,过滤收集滤液,滤液蒸干得到6.1g化合物7.收率90.9%.
步骤5:5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物8)
室温下,6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中,滴加预冷冻的10mL环氧乙烷.滴加完毕后室温反应过夜.次日,反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9.调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相.水相经无水硫酸钠干燥后,过滤,减压浓缩,得到7g产物(化合物8).收率87.2%.
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