报道一,
步骤1:2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸的合成
在氮气保护下,向叔丁醇钾(33.7g)和异丙醇(500ml)的混合物中缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g),滴加完毕之后,再继续搅拌2小时.向反应液中加入无水醋酸铜(5.5g,0.03mol)和2-氯烟酸(15.8g),加热至80℃搅拌4小时.冷却到室温,用水(500mL)猝灭,接着用2N稀盐酸将pH调节至4.加入乙酸乙酯(500mL),搅拌20分钟后过滤,滤液分液,有机相减压浓缩,向残留物加入甲苯(300mL),搅拌1小时,过滤后得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸(15.5g).
步骤2:1,6-萘啶-5,7(6H,8H)-二酮的合成
0℃下,向2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸(15.5g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入三乙胺(7.5g)和氯甲酸乙酯(9.6g),反应液升至室温搅拌1小时.缓慢地加入氨水(5mL),继续搅拌1小时.加入水(100mL),用稀盐酸将pH调节至7.过滤后得到1,6-萘啶-5,7(6H,8H)-二酮(6.5g).
步骤3:5,7-二氯-1,6-萘啶的合成
将1,6-萘啶-5,7(6H,8H)-二酮(6.5g)溶于三氯氧磷(150mL)中,冷却到0℃,加入N,N-二异丙基乙胺(10.4g),然后加热到100℃后再搅拌16小时.冷却到室温,减压下蒸除去三氯氧磷,加入冷水(100mL),过滤,固体真空干燥后得到5,7-二氯-1,6-萘啶(4.0g).
报道二,
步骤1 : N‑(2,6‑ 二氯 ‑4‑ 吡啶基)‑2,2‑ 二甲基丙酰胺
2,6‑二氯‑4‑氨基吡啶(10克,61.3毫摩尔)(Aldrich)和三乙胺(10.69毫升,77毫摩尔)在二氯甲烷(DCM)(75毫升)中合并并在冰浴中冷却.逐滴加入在DCM(15毫升)中的2,2‑二甲基丙酰氯(8.30毫升,67.5毫摩尔)(Aldrich)并在使其升温整夜的同时搅拌该混合物,从而产生清澈的深橘色溶液.LCMS表明良好转化成产物.该溶液用水和饱和NaHCO3(各100毫升)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩产生深橘色固体.将粗产物吸收于最低量的DCM中并施加到320g Companion XL硅胶柱上,用环己烷中的0% EtOAc洗脱2CVs,然后用环己烷中的0‑15% EtOAc洗脱12CVs,然后在15%下保持2CV.合并适当的馏分并蒸发产生黄色固体状的标题化合物(11.59克).
LCMS (方法B): Rt = 1.13min, MH+ 247/249.
步骤2 : 5,7-二氯-1,6-萘啶
将N‑(2,6‑二氯‑4‑吡啶基)‑2,2‑二甲基丙酰胺(1克,4.05毫摩尔)在氮气下吸收于THF(10毫升)中并冷却至<‑70℃.经30分钟添加正丁基锂(4.05毫升,10.12毫摩尔,在己烷中的2.5M溶液),以使温度保持低于‑60℃,然后在‑70℃以下搅拌1小时.经30分钟加入在THF(2毫升)中的(2E)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑丙烯醛(0.607毫升,6.07毫摩尔),以使温度保持低于‑60℃.该反应在‑70℃以下搅拌20分钟,然后使其升温至室温.LCMS表明没有留下原材料,因此用5M HCl(5毫升)猝灭反应并回流整夜.LCMS表明良好转化成产物,因此将反应冷却至室温.该反应混合物用固体K2CO3碱化并用EtOAc(4x25毫升)萃取.合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩产生棕色固体.将粗产物施加至samplet并使用40+M柱,用环己烷中的12%二乙醚洗脱2CVs,然后用环己烷中的12%‑63%二乙醚洗脱10CVs,然后在63%下保持5CVs.合并适当的馏分并蒸发产生黄色固体状的标题化合物(0.42克).
LCMS (方法B): Rt = 0.89min, MH+ 199/201.
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