2-氟-5-甲基苯甲酸用于制备2-氟-5-((5-甲基-3-(邻甲苯基)-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯的方法...
步:2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯
将氯化亚砜(5mL)加入到2-氟-5-甲基苯甲酸(5g,32.47mmol)的甲醇(120mL)溶液中,50度反应2小时.LCMS检测反应结束后,将反应液浓缩后用乙酸乙酯(150mL)稀释,再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL*3)洗.有机相合并后用饱和食盐水(50mL*2)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后得到7b(5.1g,浅黄色油状物,93%).MS m/z(ESI):169.1[M+1].
第二步:5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯
将四氯化碳(36mL)加入到N-溴代丁二酰亚胺(2.12g,11.90mmol),7b(2g,11.90mmol)和偶氮二异丁腈(976mg,5.95mmol)的混合物中.用油泵换气四次后80度油浴中加热6小时.LCMS检测反应完全后将反应液冷却至室温,浓缩后的残留物柱层析得到7c(1.5g,浅黄色固体,产率48%).MS m/z(ESI):226.1[M-20].
第三步:2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯
将乙腈(30mL)加入到1d(927mg,4.44mmol),7c(1.2g,4.88mmol)和碳酸铯(2.891.30g,8.88mmol)的混合物中,80度反应一小时.LCMS检测反应结束后,将反应液过滤,滤液浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到7d和7d’(位置异构体)的混合物(1.3g,白色固体,产率:78%).MS m/z(ESI):376.2[M+1].
第四步:2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)-3-(邻甲苯基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯
依次在100mL茄型瓶中加入7d和7d’的混合物(1.3g,3.47mmol),醋酸钾(2.04g,20.82mmol),氯化烯丙基钯(II)二聚物(127mg,0.35mmol),邻甲基碘苯(1.5g,6.94mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL).混合物用油泵换气四次后放入提前升温到100℃的油浴中反应过夜.反应降至室温后,将反应液倒入水(100mL)中,然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取.有机相合并后用饱和食盐水(50mL*2)洗,无水硫酸钠干燥.浓缩后的残留物柱层析纯化得到7e(320mg,浅黄色油状物,产率20%).MS m/z(ESI):466.3[M+1].
第五步:2-氟-5-((3-(邻-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
将三氟乙酸(1mL)加入到7e(510mg,1.10mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中,室温反应2小时.LCMS检测反应结束后,直接浓缩得到7f粗品(450mg,黑色油状物的粗品).MS m/z(ESI):366.3[M+1].
第六步:2-氟-5-((5-甲基-3-(邻甲苯基)-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
将37%甲醛水溶液(0.8mL)加入到7f(450mg,1.23mmol)的二氯甲烷(4mL)/甲醇(2mL)混合溶液中,室温搅拌1小时.将醋酸硼氢化钠(1.56g,7.38mmol)加入到上述反应液中.室温反应16小时后将反应液浓缩,残留物用高压液相色谱制备(乙腈/水(含0.05%三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物7(三氟乙酸盐,盐系数＝2.3,33.0mg无色油状物,产率:4.2%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.36(m,3H),7.23–7.14(m,3H),7.08(s,1H),7.03–7.01(m,1H),5.27(s,2H),3.91(d,4H),3.08(s,3H),2.89(s,3H),2.75(s,3H).MS m/z(ESI):380.2[M+1].
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