1-溴-3-氟-4-碘苯可用于制备2-[4-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]环己-3-烯-1-基]-5-丙基-1,3-二氧六环,2-[4-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]环己-3-烯-1-基]-5-丙基-1,3-二氧六环具有下述结构.
制备的方法...
步骤1:[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸
将5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(200g,760mmol)在THF(800ml)中的溶液冷却至-5℃,并且添加异丙基氯化镁(420ml,840mmol,2.0mol/l于THF中).在1h之后,在-5℃添加硼酸三甲酯(106ml,950mmol)在THF(100ml)中的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌过夜.将反应混合物添加至冰冷的盐酸(410ml,2M)并且用MTB醚萃取.进行相分离,将有机相用蒸馏水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并且在真空中蒸发.将粗产物通过从庚烷结晶而进行纯化,产生米黄色固体状[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸.
步骤2:5-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯
初始引入偏硼酸钠四水合物(8.9g,64mmol)在蒸馏水(23ml)中的溶液,添加THF(10ml),双(三苯基膦)-氯化钯(II)(15.2%Pd)(0.6g,0.9mmol)和氢氧化肼(0.04ml,0.9mmol),并且将混合物搅拌5min.然后添加1-溴-3-氟-4-碘苯 (12.7g,42mmol),[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸9(10.0g,42mmol)和THF(40ml),并且将反应混合物回流过夜.将蒸馏水添加至反应混合物,然后将其用MTB醚稀释.将水相分离掉并且用MTB醚萃取.将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并且在真空中蒸发.将粗产物在硅胶上进行色谱法(庚烷),产生清澈无色油状5-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯.
步骤3:1-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]-4-(5-丙基-1,3-二氧六环-2-基)环己醇
初始引入异丙基氯化镁(15.7ml,31.4mmol,2mol/l于THF中),并且在30℃滴加5-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯 (5.8g,15.7mmol)在THF(50ml)中的溶液.在60min之后,在最高20℃滴加4-(5-丙基-1,3-二氧六环-2-基)环己酮(5.0g,15.7mmol)在THF(15ml)中的溶液.在另外60min之后,将蒸馏水添加至反应混合物,然后使用盐酸(1M)将其调节至pH＝5.将水相分离掉并且用MTB醚萃取.将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并且在真空中蒸发.残余物产生淡棕色晶体物质1-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]-4-(5-丙基-1,3-二氧六环-2-基)环己醇.
步骤4:2-[4-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]环己-3-烯-1-基]-5-丙基-1,3-二氧六环
将甲苯-4-磺酸一水合物(0.3g,1.6mmol)添加至1-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]-4-(5-丙基-1,3-二氧六环-2-基)环己醇(10.1g,8.2mmol)在甲苯(45ml)中的溶液,将混合物在分水器上回流2h.将反应混合物冷却至RT,在真空中蒸发并且在硅胶上进行色谱法(庚烷/MTB醚95:5).在从2-丙醇和正庚烷中结晶之后,分离无色固体状2-[4-[4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氟苯基]环己-3-烯-1-基]-5-丙基-1,3-二氧六环.
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