目前文献和专利报道合成2-氯烟酸的合成工艺有以下几种:
1.专利US408145中报道以3-氰基吡啶或烟酸为原料,生成氮氧化物,经氯化和水解,得到2-氯烟酸.该路线是目前国内生产2-氯烟酸的主流路线.然而工艺过程中需大量使用三氯氧磷和三乙胺,从而产生大量难于处理的的含磷,含氮废水,同时有毒的强酸废气也带来了极大的环境危害.
2.专利JP28076863中报道氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷进缩合,环合和水解反应得2-氯烟酸.该路线步骤少,产品收率和纯度都很高,但四甲氧基丙烷价格昂贵,原料成本过高.
3.专利US5493028中报道氰基乙酸乙酯先氯化,再与丙烯醛Michael加成,然后环化和水解得2-氯烟酸.该路线原料易得,价格低廉,但需要使用丙烯醛,三氯化磷等剧毒危险品,收率也不高,环境危害性较大.
4.专利DE3840954中报道氰基乙酸乙酯与3-二甲胺基丙烯醛经脑文格(Knoevenagel)缩合,环化和水解得2-氯烟酸.中间体3-二甲胺基丙烯醛可由DMF与乙烯基烷基醚在三氯氧磷,草酰氯,光气和固体光气等的作用下合成.该路线选择性好,收率高,反应条件温和,适宜工业化研发.然而,该路线仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化剂,以及会副产等摩尔二甲胺,均对环境存在较大危害.
具体方法:
(1)二异丙胺基丙烯醛的制备
在0.5L的高压反应釜中依次加入51g二异丙胺51g,28g丙炔醇,2.5g二氧化锰和200mL甲苯,关闭反应釜.升温到80℃后通入氧气,保持反应釜内压0.1-0.2Mpa,保温8-10h.经检测原料反应完全后,过滤反应液,少量溶剂洗涤滤饼后与滤液合并,得到酒红色溶液,可直接进行下步反应.反应液经外标检测收率85.2%.
(2)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯的制备
在500mL三口烧瓶中,装上温度计和恒压滴液漏斗,依次加入二异丙胺基丙烯醛溶液,1g哌啶,2.5g乙酸和52.2g氰基乙酸乙酯,升温至回流,保温4-6h,冷却后先用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤后,水洗两次,有机相用20g无水硫酸钠干燥.过滤后滤液浓缩,纯度>96%,收率88.2%.
(3)2-氯烟酸乙酯的制备
在2L的高压反应釜中依次加入事例2中的2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯,250mL无水乙醇,关闭反应釜.在5-25℃下,缓慢通入干燥的氯化氢气体,保持压力1Mpa,搅拌8h后检测原料完全消失.先用氮气赶走体系中残存的氯化氢气体,除去乙醇,250mL甲苯溶解后用氨水洗涤至中性,水相用50mL甲苯萃取两次后合并有机相.16g无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯烟酸乙酯,收率94.6%.
(4)2-氯烟酸的制备
在500mL三口烧瓶中,装上温度计,依次加入43g2N的氢氧化钠和15g2-氯烟酸乙酯,升温到80度,保温2小时冷却,盐酸调节PH到1-2,有白色固体析出,过滤后到清水洗涤,烘干后得到2-氯烟酸,收率为95.2%,纯度>99.5%.
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