报道一,
将于干冰-丙酮浴中冷却的1,4-二溴-2,5-二氟苯(640mg,2.35mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液用2.5M正丁基锂/己烷(1.04mL,2.59mmol)逐滴处理.将溶液在-78℃搅拌30分钟,然后用一片干冰处理.5分钟后移除冷却浴并将混合物再搅拌30分钟,同时温热至室温.用EtOAc和水洗涤该混合物.分出有机相并用饱和NaHCO 3 水溶液洗涤两次.用1MHCl水溶液酸化合并的有机相,用DCM萃取两次,将合并的有机相干燥并浓缩,得到4-溴-2,5-二氟苯甲酸,其为白色固体(297mg,53%产率).
报道二,
将1,4-二溴-2,5-二氟苯(51.2g,188mmol)溶解于1,2-二乙氧基乙烷(400ml),在氮气存在下,-78℃下缓慢滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(76.0ml,190mmol).将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟后,加入干冰,再搅拌30分钟.缓慢升温至室温后,向反应液中加入水(200ml).将反应液用乙酸乙酯稀释,用10%碳酸钠水溶液(200ml×2)洗涤后,将所得的水层合并,用1N盐酸调整为酸性,对析出的黄色固体进行过滤,干燥,得到标题化合物(30.0g,67%). 1 HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.90-7.87(m,1H),7.79-7.75(m,1H);MS(ESI)m/z191(M+H-44)+
报道三,
部分A.4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯
在-10℃将正丁基氯化镁的溶液(2MTHF溶液)(19.9mL,39.7mmol)添加到正丁基锂(2.5M己烷溶液)(31.8mL,79.4mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液中.调整添加速率以将内部温度保持在低于-5℃.在-10℃将所得混合物搅拌0.5小时.然后,以这样的将内部温度维持在低于-5℃的速率添加1,4-二溴代-2,5-二氟苯(25.4g,93.4mmol)在无水甲苯(80mL)中的溶液.然后,在-10℃将混合物搅拌2小时.随后,以这样的将内部温度维持在低于-5℃的速率添加二碳酸二叔丁酯(25.9g,0.12mol)在甲苯(40mL)中的溶液.然后使混合物经过2.5小时的时间逐渐地从-10℃升温到10℃.然后添加10%柠檬酸水溶液(175mL),并且分离各相.将有机层用10%柠檬酸水溶液(175mL)洗涤,经过硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩,得到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯,它直接用于下一步中.
部分B.4-溴-2,5-二氟苯甲酸
在0℃将三氟甲磺酸(125mL)添加到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯(27.4g,93.4mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液中.在室温下将所得混合物搅拌3小时,然后在减压下浓缩.然后将半饱和盐水(100mL)添加到残余物中,并且使用二氯甲烷(2×90mL)萃取混合物.将有机层合并,并且使用1N氢氧化钠水溶液(1×90mL和1×50mL)萃取产物.然后使用3N盐酸水溶液(80mL)将合并的水层酸化,并且使用EtOAc(3×100mL)萃取产物.将合并的有机层经过硫酸镁,过滤,并且在减压下浓缩,得到呈固体状的4-溴代-2,5-二氟苯甲酸(13.1g,59%). 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.78(dd,J＝8.63,6.23Hz,1H),7.90(dd,J＝9.72,5.58Hz,1H),13.72(brs,1H).
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