近年来,恶性肿瘤的发病率和死亡率日益增长,成为威胁人类健康的重要原因之一.以自由基为基础的肿瘤治疗已广泛应用于临床,自由基主要包括过氧化物,超氧化物,羟基自由基和单线态氧等,可其会对脂质,蛋白质和DNA造成损伤,引起氧化应激,具有强细胞毒性,进而诱导细胞凋亡.目前常用的自由基治疗有放射治疗(RT)和光动力治疗(PDT)等,其中光动力治疗(PDT)因其治疗的非侵入性,高选择性,低毒副作用等特点被临床广泛用于多种肿瘤的治疗.然而肿瘤乏氧环境极大降低了 PDT氧依赖的自由基生成,并且肿瘤细胞高抗氧化的内环境如过表达的谷胱甘肽(GSH),也进一步削弱了自由基治疗的效率.然而对于PDT而言,目前大部分光敏剂光毒性大,激光穿透能力差等均限制了其临床应用.因此构建一个不依赖氧气同时可打破肿瘤细胞还原屏障的治疗体系是目前肿瘤高效自由基治疗的需求.
基于上述分析,构建一种兼具乏氧环境高效产生及下调胞内还原微环境的时空可控的自由基治疗体系具有重要意义.利用不依赖氧气的烷基自由基的高效产生治疗肿瘤,2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐在热刺激下可迅速分解,产生与氧无关的烷基自由基,具有高的抗肿瘤活性,在肿瘤的乏氧微环境中实现高效治疗;构建兼具光热转换特性及吸附胞内GSH的"纳米活性载体",在打破肿瘤还原微环境的同时,高时空分辨特异开启烷基自由基产生.中空介孔硫化铜纳米粒(CuS)具有超强的近红外吸收,高的光热转换效率,高的组织渗透能力,可高效装载2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐,同时降低胞内GSH水平,打破肿瘤还原屏障,在近红外光照射下不仅可作为光热治疗剂,还可激活该物质产生烷基自由基,实现高时空分辨控制自由基生成;CuS在近红外光照射条件下,可以释放少量的Cu 2+ 离子,发生类芬顿反应产生羟基自由基,增强自由基治疗效果;载药体系表面包覆白蛋白(BSA),减少2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐的提前泄露,降低毒副作用,改善生物相容性.总之,该自由基治疗体系具有光热激活产生烷基自由基同时打破肿瘤还原屏障的能力,最终实现乏氧肿瘤的高效自由基级联式治疗.
以血清白蛋白,2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐,多巴胺为前驱物,通过一步氧化聚合法制备新型聚多巴胺纳米颗粒(AIPH@PB NPs),利用马尔文粒度分析仪,X射线光电子能谱和傅里叶红外光谱表征其理化学特性,利用紫外可见光谱表征其产生烷基自由基的能力,利用近红外热成像仪表征其光热转换效能,采用4T1乳腺癌细胞体外验证抑制肿瘤的效果.结果表明:AIPH@PBNPs可将光能转化成热能(光热转换效率可高达31%).同时,局部高温进一步诱导2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐裂解并产生大量烷基自由基.细胞实验结果显示,AIPH@PBNPs介导光热消融并诱导烷基自由基的产生可协同抑制4T1细胞的生长也就是说,制备的AIPH@PBNPs具有较强的光热转换效能与高效的烷基自由基产生能力,可用于乳腺癌细胞的联合治疗.
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