8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮的制备...
A)3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸
将2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(5.2g),氢氧化钠(4.83g)和DMSO(60mL)的混合物在氮 气氛围中,在140℃下搅拌6小时.将该反应混合物部分浓缩,用水稀释,并在0℃下,加入到 2N盐酸(150mL)中.过滤收集得到的沉淀,得到标题化合物(5.14g).MS:[M-H] -169.1
B)5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸
向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(5.14g)和乙酸(70mL)的混合物中逐滴加入溴 (1.55mL),并将该混合物在室温下搅拌4小时.将该反应混合物倒入水中,过滤收集得到的 沉淀,并减压干燥,得到标题化合物(6.34g).MS:[M-H]-247.0,249.1
C)5-溴-3-氟-2-羟基-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯甲酰胺
在0℃,向5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(1g)的THF(20mL)悬浮液中逐滴加入 草酰氯(0.53mL)和THF(4mL)的混合物.向该反应混合物中加入一滴DMF,并将该混合物在16 ℃下搅拌1.5小时.将该反应混合物减压浓缩,并将所获得的酰氯残余物溶于THF(20mL)中. 在0℃,向(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.55g),三乙胺(2.80mL),THF(20mL)和水(20mL) 的混合物中逐滴加入上述酰氯和THF的混合物,并将该混合物在室温下搅拌过夜.向该反应 混合物中加入水,并将该混合物用乙酸乙酯提取.减压浓缩有机层.将残余物用硅胶柱色谱 纯化(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物(0.59g).MS:[M+H] + 332.0,334.1
D)6-溴-8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4 (3H)-酮
将5-溴-3-氟-2-羟基-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯甲酰胺(0.41g),甲 醛(37%水溶液)(1.5g)和甲酸(2.5g)的混合物在氮气氛围中,在50℃下搅拌过夜.加入冰 和饱和碳酸氢钠溶液,将该反应混合物中和,并将该混合物用乙酸乙酯提取.将有机层用盐 水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩.用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷),得到 标题化合物(0.28g).MS:[M+H] + 344.0,346.0
E)8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4(3H)-酮
在室温下,向6-溴-8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-2H-苯并[e][1,3] 噁嗪-4(3H)-酮(1.45g),二(频哪醇基)二硼(1.39g),醋酸钯(II)(0.05g)和DMF(10mL)的混 合物中加入乙酸钾(0.83g),并将该混合物在氩气氛中,在80℃下搅拌过夜.将该反应混合 物用饱和碳酸氢钠水溶液中和,并用乙酸乙酯提取.用水和盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁 干燥,并减压浓缩.用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物(1.73g).MS:[M+H] + 392.2
F)8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮
在氩气氛中,向8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4(3H)-酮(0.07g),碳酸钠 (0.04g),1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.04g),DME(1mL)和水(0.33mL)的混合物中加入 四(三苯基膦)钯(0)(0.01g),并将该混合物在85℃下搅拌1小时.用乙酸乙酯稀释该反应混 合物,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩.用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷),用乙酸 乙酯和己烷结晶,得到标题化合物(0.06g). 1 H NMR(300MHz,CDCl 3)δ1.65-1.95(4H,m),2.01-2.12(2H,m),2.18(3H,d,J＝ 2.5Hz),2.98(1H,d,J＝3.6Hz),4.01(2H,s),4.23(1H,s),4.36(1H,t,J＝7.5Hz),5.20-5.29(2H,m),6.43-6.47(1H,m),7.18(2H,d,J＝8.7Hz),7.58(2H,s),7.60-7.63(1H,m), 7.71(1H,d,J＝1.3Hz),7.88(1H,d,J＝2.0Hz).
产品链接: CAS No. 261763-37-5››联系我们可以获取更多内容.
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