综合文献报道和实验设计,我们采用4-哌啶酸为起始物料来合成4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐.方法:先合成硫酯中间体,再通过格氏反应合成N-B℃-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶,最后经盐酸脱保护基制备得到4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐.硫酯中间体的合成可通过N-B℃-4-哌啶酸在三苯基膦的作用下与2,2'-二硫二吡啶发生亲核取代反应制得或与2-巯基吡啶在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下发生亲核取代反应制得.合成反应式... 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐合成反应式
主要仪器与试剂
300MHz型核磁共振波谱仪,Vertex70V型红外光谱仪(德国Bruker公司);6540Q-TOF型质谱仪(美国Agilent公司);B-545型熔点仪(瑞士BCHI公司);Autopol-Ⅰ型旋光仪(美国Ｒudolph公司);CombiFlashＲf型快速制备色谱仪(美国TELEDYNEISCO公司).
4-哌啶酸(99%,ACROS),二碳酸二叔丁酯(99%);2,2'-二硫二吡啶(98%),三苯基膦(99%),2-巯基吡啶(99%),碳酸铯(99%),碘甲烷(分析纯),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(99%),三甲基铝(分析纯),N,N'-羰基二咪唑(98%)(百灵威科技有限公司);二环己基碳二亚胺(95%,上海松江茶花胶粘剂厂);4-二甲氨基吡啶(99%,美国Alfa Aesar公司);其他溶剂均为分析纯.
实验操作
步骤一,
将3g(23.3mmol)4-哌啶酸溶于40mL二氯甲烷中,冷却至0℃,加入4.2mL(30.2mmol)三乙胺,搅拌30min后,缓慢滴入7.2g(32.6mmol)二碳酸二叔丁酯,混合物在室温下反应16h,加入饱和柠檬酸溶液,将溶液调至酸性,用二氯甲烷萃取(20mL×3),有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤,收集有机相,减压蒸除溶剂,残余物用40mL乙酸乙酯溶解,再依次用饱和碳酸氢钠溶液萃取(20mL×2),水萃取,收集水相并用3mol/L盐酸调至pH2.0,该水相再分别用乙酸乙酯(20mL×3),1mol/L盐酸(20mL×1)洗涤,收集有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,烘干得4.5g白色固体,
步骤二,
将0.3g(1.31mmol)N-B℃-4-哌啶酸,237mg(1.97mmol)2-巯基吡啶,407mg(1.97mmol)二环己基碳二亚胺,50mg(0.41mmol)4-二甲氨基吡啶溶于20mL二氯甲烷中,室温搅拌24h.减压蒸除溶剂,用50mL乙醚溶解,过滤,用20mL乙醚洗涤滤饼.滤液浓缩后得到淡黄色油状液体.产物经快速制备色谱纯化,得223mg淡黄色油状液体,产率53%.
将100mg(0.44mmol)N-B℃-4-哌啶酸,145.4mg(0.66mmol)2,2'-二硫二吡啶,173.2mg(0.66mmol)三苯基膦溶于15mL乙腈中,在110℃下回流5h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,得到棕黄色油状液体.产物经快速制备色谱纯化,得80mg淡黄色油状液体,产率57%.
步骤三,
在氮气保护下,将4.2g(13.1mmol)硫酯中间体溶于40mL四氢呋喃中,冷却至0℃,缓慢滴加4.8mL(14.4mmol)3mol/L的甲基溴化镁,反应2.5h后,加入30mL水,反应液用乙醚萃取(40mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析分离(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1),得2.2g无色油状液体,产率75%.
步骤四,
取N-B℃-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶0.53g(0.0014too1)溶于10mI二氯甲烷中,滴入1.2mL的浓盐酸,40℃下搅拌,TLC检测反应,反应完成后,蒸干溶剂,加入10mL二氯甲烷,旋蒸带出多余的盐酸,蒸干得化合物4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐.
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