路莹莹等 公开了1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成方法,以氰基乙酸乙酯为起始原料,通过用原甲酸酯进行 α-甲酰化, 与水合肼缩合后形成吡唑环,重氮化脱除氨基,还原酯键得到醇,最后经MnO 2 氧化得到相应的醛,共五步反应得到目标化合物 1H-吡唑-4-甲醛(1). 然而该方法不仅路线比较长, 还用到了锂铝氢等较为昂贵的试剂;此外,重氮化反应也需要小心操作.本文以环丙基甲基酮和二甲氧基-N,N-二甲基甲胺为起始原料, 依次通过羟醛缩合,与肼缩合成环, 选择性甲基化反应和 Vilsmeier-Hack 反应得到目标产物 1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛,总收率高达 48.0%.一般来说,对吡唑进行烷基化反应,都会有异构体生成.然而,我们发现, 1H-吡唑的烷基化反应,只有一个主要产物生成,而没有异构体生成,分离收率较高,具有非常高的选择性. 这可能是由于当吡唑氮原子的邻位有大的取代基时,由于空间位置的作用邻位取代会非常困难,因而生成的产物主要以间位为主,从而反应具有很高的选择性.其合成反应式... 1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成反应式
实验操作:
3-(二甲基氨基) 丙-2-烯-1-酮的制备
将乙醛(28.57 g , 34 mmol)和二甲氧基-N , N-二甲基甲胺 (DMF-DMA , 60.71 g ,510 mmol)置于250ml圆底烧瓶中,于室温下搅拌 2 h ,再将混合物加热至 120 ℃ 搅拌 1 天. 将反应溶液真空浓缩至干, 将残余物用二氯甲烷萃取后,用水洗涤并用无水硫酸镁干燥. 减压旋转蒸发去除二氯甲烷后,将得到的粗品用冷的己烷洗涤并干燥得到目标化合物 3-(二甲基氨基) 丙-2-烯-1-酮(40.07 g , 85%).
1H-吡唑的制备
在冰浴中,向化合物3-(二甲基氨基) 丙-2-烯-1-酮(5.00 g , 3.6 mmol)的甲醇 (30 mL) 溶液中加入 NH 2 NH 2 · 2HCl 的水溶液(4.15 g , 4.0 mmol ,溶于 30 mL 水中). 将得到的混合物加热回流 2 h , 冷却至室温, 然后用无水NaHCO 3 中和. 旋转蒸发去除甲醇后,剩余物用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3) 后,合并有机相并用无水硫酸镁干燥. 除去有机溶剂,得到目标化合物1H-吡唑(3.11 g , 80%) .
1-甲基-1H-吡唑的制备
将硫酸二甲酯(7.8 g , 61.7 mmol)置于250ml圆底烧瓶中,于室温下逐滴加入到上述制备得到化合物3 (3.3 g , 30.8 mmol),加料完毕后将混合物加热至135 ℃ 继续反应 4 h . 将反应液冷却至室温,加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取并无水硫酸钠干燥. 旋转蒸发除去有机溶剂后,将所得粗产物通过柱层析纯化 (用 EtOAc : PE = 1 ∶15 洗脱),得到化合物1-甲基-1H-吡唑(3.26 g , 86%).
1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
在冰水 浴中将 三氯氧 磷 P℃l 3 (10.0 g ,65 mmol)滴加至 DMF (5.36 g , 7.32 mmol),将该混合物在室温下搅拌 2 h . 向混合物中加入 20 mL二氯乙烷,在冰水浴中逐滴加入化合物 4 (4.43 g ,36 mmol)的 15 mL 二氯乙烷溶液. 加料完毕后,混合物升温至室温,并继续加热至回流温度下搅拌反应过夜. 混合物冷却至室温,缓慢加入乙酸钠(16.3 g , 0.2 mol)的 50 mL 水溶液. 所得的混合物再次回流 1 h ,随后冷却至室温. 混合物在分液漏斗中分层,收集有机层;水层用乙醚萃取. 合并有机层用无水硫酸镁干燥,真空浓缩后得到粗产品. 粗品通过硅胶柱层析纯化(用 EtOAc : PE =1 ∶ 5 洗脱),得到目标化合物1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 (4.43 g , 80%).
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