3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的特异性抑制剂,通过与PARP-1的催化结构域结合,抑制其酶活性,从而减少腺苷二磷酸核糖(ADPR)的生成.它在活性氧(ROS)诱导的延迟细胞死亡中通过抑制PARP-1/ADPR/TRPM2信号轴实现.
抑制TRPM2通道激活
H₂O₂等ROS可激活PARP-1,促使其催化生成ADPR,而ADPR是TRPM2通道的内源性激活剂.DPQ通过抑制PARP-1活性,减少 ADPR生成,进而阻断TRPM2通道的开放.在SH-SY5Y细胞中,10–30 µM DPQ预处理可显著抑制H₂O₂诱导的延迟细胞死亡(细胞死亡率降低约40%),效果与PARP-1抑制剂PJ34类似,但弱于TRPM2 特异性抑制剂2-APB.此外,DPQ可减少H₂O₂诱导的细胞内锌离子浓度([Zn
(2), ⁺]i)升高,抑制溶酶体锌离子释放和线粒体锌离子积累.
阻断溶酶体-线粒体锌离子信号轴
H₂O₂可导致溶酶体膜通透性增加,释放锌离子至胞质,而3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌预处理可维持溶酶体完整性,表现为LysoTracker荧光强度恢复(减少约35%),并抑制组织蛋白酶B的胞质扩散.它通过抑制TRPM2通道,减少线粒体锌离子过载(RhodZin3荧光强度降低约50%),进而缓解线粒体碎片化(形态因子恢复至对照组的 80%)和ROS生成(MitoROS减少约 60%).在巴佛洛霉素(bafilomycin)诱导的溶酶体功能障碍模型中,DPQ可阻断线粒体锌离子积累和功能异常,证实其对 “溶酶体-线粒体”信号轴的调控作用.
干扰PKC/NOX介导的ROS正反馈
3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌与PKC抑制剂Gö6983,NOX抑制剂GKT137831均可抑制H₂O₂诱导的胞质ROS生成(DCFH-DA荧光降低约70%),且联合使用时效果叠加.这表明DPQ通过抑制PARP-1/ADPR/TRPM2通路,间接削弱PKC/NOX介导的ROS再生,打破“ROS-TRPM2-锌离子-线粒体ROS”的正反馈循环.在TRPM2过表达的HEK293细胞中,它与TPEN(锌离子螯合剂)联用可完全阻断ADPR诱导的线粒体锌离子摄取,证实其与锌离子螯合剂的协同保护效应.
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