在-78℃下,用正丁基锂(2.1 M己烷溶液,18.0 mL,37.8 mmol)处理二异丙胺(5.80 mL,41.5 mmol)在无水THF(100 mL)中的溶液.移除冷浴,将所得溶液在0℃下搅拌30分钟.将淡黄色溶液重新冷却至-78℃,并逐滴加入无水THF(20 mL)中的6-氟-2-氯吡啶(15,3.80 g,29.0 mmol).将反应混合物在-78℃下搅拌1小时.滴加二甲基甲酰胺(4.49 mL,58.0 mmol),再搅拌混合物1小时,在-78℃下向混合物中缓慢加入饱和HCl乙醚溶液,直至pH值达到1.将反应物加热至25℃并加入H20(50mL).这些层是分开的.水层用EtOAc(50 mL x 2)萃取.将合并的有机层用H2O(50mL)和盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩,得到结晶粗品.将粗针状物从己烷中重结晶,得到4.14g 6-氯-2-氟烟醛(90%),熔点49-50℃.
6-氟-2-氯吡啶的合成应用
在室温下,向6-氟-2-氯吡啶(3.00 g,22.81 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(8.80 g,68.42 mmol)和1-甲基哌嗪(2.70 g,27.37 mmol).将所得溶液在100℃下搅拌过夜.用水稀释反应混合物,用乙酸乙酯萃取.合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩.残余物通过快速柱色谱法用0-10%甲醇的二氯甲烷溶液纯化,得到棕色固体状1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(4.20g,87%).MS m/z 212.1[m+1]+.
6-氟-2-氯吡啶的合成应用2
将中间体1-二甲基乙基r2-(4-{(2S,4R)-1-乙酰基-4-(6-氟-2-吡啶基)氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)-1/-/-吡唑-1-基)乙基甲基氨基甲酸酯1,1-二甲乙基(2-{4-[(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1.2.3,4-四氢-6-羟基喹啉基]-1H-吡唑-1-基}乙基)氨基甲酸甲酯(250mg,0.585mmol)溶解在1,4-二恶烷(5mL)中.在氮气下,加入6-氟-2-氯吡啶(154 mg,1.169 mmol),然后加入叔丁醇钠(112 mg,1.69 mmol),2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(DavePhos)(46.0 mg,0.117 mmol),再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53.5 mg,0.058 mmol),将所得混合物在110℃下搅拌16小时,然后冷却至室温,在EtOAc(25 mL)和水(25 mL)之间分配.分离各层,用EtOAc(25mL)萃取水相.将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,用Na2S04干燥并真空浓缩.使用100G硅胶柱(梯度:DCM中1%-10%MeOH)纯化SP4上的残余物,得到橙色油状的1,1-二甲基乙基[2-(4-{(2S,4R)-1-乙酰基-4-[(6-氟-2-吡啶基)氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸酯(260.2mg,0.423mmol,72.4%收率).
6-氟-2-氯吡啶的合成应用3
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