3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯作为吲哚-3-甲醛的衍生物还未见文献报道.本文根据化合物1的分子结构特点,用3-甲基-4-硝基苯甲酸和乙醇酯化制得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2),化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(DMFDEA)和哌啶缩合后经铁粉和冰醋酸还原得到吲哚-5-甲酸甲酯(4),最后化合物4与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺通过Vilsmeier-Hacck反应合成了化合物1,该工艺路线操作简便,收率高,适于工业化生产.3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路线图... 3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路线图
实验操作:
方法一,
3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成
在250mL三颈瓶中加入80mL乙醇,7.2g(40mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸,室温下缓慢滴加1.0mL浓硫酸,滴毕,回流反应30h(TLC跟踪).反应毕,浓缩至30mL后倒入60mL水中,用20mL乙醚萃取2次,乙醚层用5%碳酸钠溶液洗涤1次,再水洗至中性,无水硫酸镁干燥后,蒸去乙醚得到7.7g浅黄色液体2,收率92.3%.
β-哌啶基-5-乙氧羰基-2-硝基苯乙烯(3)的合成
氮气保护下,向50mL三颈瓶中加入15mLN,N-二甲基甲酰胺,4.4g(30mmol)N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛,1.9g(22mmol)哌啶和4.2g(20mmol)化合物2,混合物于135-140℃反应10-12h(TLC跟踪),反应毕,减压蒸去溶剂N,N-二甲基甲酰胺和过量的N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛,得5.6g红色粘稠液体3,收率92.9%.缩合物3无需精制,直接用于下一步反应.
吲哚-5-甲酸甲酯(4)的合成
在250mL三颈瓶中加入35mL甲醇,35mL冰醋酸,5.5g(18mmol)化合物3和10g(180mmol)铁粉,回流反应2h,过滤,滤液加150mL水,用35mL甲苯萃取2次,甲苯层水洗至中性,无水硫酸镁干燥后,蒸去甲苯,残余物用正己烷重结晶得2.8g类白色结晶4,收率71.2%,.
3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯(1)的合成
在100mL三颈瓶中,加入7.0mL N,N-二甲基甲酰胺,冷却至0-5℃,缓慢滴加1.0mL三氯氧磷,滴毕,继续搅拌20min,于10℃以下滴加1.9g(10mmol)吲哚-5-甲酸甲酯溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液,滴毕,于35℃反应1h.冰水冷却下加10mL水,用15%氢氧化调节pH值到中性,然后回流 20min, 冷却得类白色固体,经硅胶柱层析纯化得到目标化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯.
方法二,
在50mL烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL),冷却至0-5℃后缓慢滴加三氯氧磷(0.5mL),滴毕继续在0-5℃搅拌20min.然后于10℃以下将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解待用的取代吲哚1-5(5mmol)缓慢滴加到反应瓶中,滴毕升温至35℃反应1h,即TLC检测取代吲哚完全转化成盐.此时在冰水冷却下向反应液中加入3mL水,再用30%的氢氧化钠水溶液调节pH值到8-9,然后回流1h,即TLC检测生成的盐完全转化成取代吲哚-3-甲醛类化合物.放置室温后将反应液缓慢倒入水中搅至固体最多,抽滤得粗产物,滤饼用甲醇重结晶得取代吲哚-3-甲醛类化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯.
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