方法一:
Bachman等以双氰乙基胺为原料经环合及水解两步反应合成了3-氰基-4-哌啶酮,收率为50%,不仅收率不高且产品的纯化过程复杂繁琐;随后Richter等采用同样的方法制备了该化合物并进一步衍生获得了蛋白酶抑制剂3,5-双(4-氨基苄基)哌啶酮.近些年,陆续有文献报道N-B℃-氰基-4-哌啶酮的合成.其中大多采用β-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料,经与丙烯腈加成反应,氨基的Ｂｏｃ保护后环合制备N-B℃-氰基-4-哌啶酮.虽然采用了完全相同的合成方法,但总收率却差别较大,最高能达到80%,而最低只有32%.该路线收率不稳定且反应条件对收率影响较大,尤其是迈克尔加成反应和环合反应条件.
方法二:
3-氰基-4-哌啶酮合成路线
将化合物I(167g,1.2mol)溶于1000mL甲醇中,加入甲醇钠(66g,1.2mol),室温下搅拌40min.然后在室温下缓慢滴加丙烯腈(80g,1.5mol),将反应混合物于50.C下搅拌反应6h,TLC检测原料反应完全后,得到化合物II的甲醇溶液.
向化合物II的甲醇溶液中加入(B℃)2O(259.2g,1.2mol),在室温下搅拌反应1h,TLC检测原料反应完全后,减压浓缩回收甲醇.加入800mL乙酸乙酯,所得悬浮液分别经0.1mol*L-1稀盐酸和饱和食盐水洗涤.乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩至干,得282.6g无色油状化合物I,两步收率为92.0%.产品无需纯化可直接用于下一步反应.1HNMR(CDCl3,500MHz,),δ:1.31(s,9H),2.40-2.50(m,4H),3.37-3.40(m,4H),3.53(s,3H);MS(ESI+),m/z:257.1[M+H]+
在圆底烧瓶中加入氢化钠(60%,4.8g,0.12mol)和30mL干燥的甲苯,所得悬浮液加热至80℃后,滴加60mL溶解有化合物II(27g,0.1mol)的甲苯溶液.滴加完毕后,所得黏稠反应混合物在80℃下继续搅拌反应2h,TLC检测原料反应完全后,分别加入200mL乙酸乙酯和100mL水,搅拌均匀后用1mol●L-1盐酸调节水相的pH值至6,分出有机相,水相用100mL乙酸乙酯萃取.合并有机相,有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得浅黄色固体化合物IV粗品,所得粗品在石油醚/乙酸乙酯中重结晶得19.7g白色化合物IV纯品,收率为88.0%.HNMR(CDCl3,500MHz,),8:1.43(s,9H),2.30-2.34(m,2H), 3.53-3.56 (m,2H), 4.13-4.15(m,2H),6.80(s,1H);MS(ESI+),m/z:225.2[M+H]+1.2.3.
将化合物IV(22.4g,0.1mol)溶于30mL干燥的1,4-二氧六环中,冰浴冷却下滴加30mL6mol●L-1盐酸的1,4-二氧六环溶液.滴加完毕后,所得溶液在室温下反应3h,反应过程中析出大量白色固体.TLC检测原料反应完全后,过滤,所得固体用乙酸乙酯洗涤后真空干燥,得14.6g白色化合物V,纯度(HPLC)>99%,收率为91.0%.HNMR(DMSO-d;,500MHz),8:2.56(t,J=6.5Hz,2H), 3.22(t,J=6.5Hz,2H),3.67(s,2H),9.47(brs,2H),11.50(brs,1H);13CNMR(DMSO-d6, 500MHz), 8:26.0,39.4,40.4,74.8,116.8,166.5;MS(ESI+),m/z:125.1[M+H]+.
主要参考资料
王赛, 杨明, 王佩, & 黄龙江. (2017). 3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成与表征. 化学与生物工程, 034(003), 27-30.
Rosiak, Anna, & 陈华. (2009). 从乙酰苯合成3-苯基-4-哌啶酮. 精细化工原料及中间体, 07(No.107), 49-49.
邢春勇, 孙晓爱, 高敏, & 张文勤. (2009). 2-甲基-1-乙氧羰基-4-哌啶酮的简单全合成. 信息记录材料(01), 3-7.
产品链接: CAS No. 19166-75-7››联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们