现有合成技术及其缺点
现有的(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的合成方法主要是化学合成法 ,沈大东等(CN200910097326.X,浙江医药股份有限公司新昌制药厂,2009-04-07)以3哌啶甲酸乙酯为原料经过氨解,氧化等步骤得到最终的产品R-1-B℃-3氨基哌啶.帅小华等(上海皓伯化工科技有限公司,一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法,CN201510589806.3[P],2015-12-02)以N-B℃-3-哌啶酮为原料,利用手性助剂叔丁基亚磺酰基,通过手性控制得到手性氨基.
现有的专利技术也提供了一系列化学合成路线,例如,中国专利CN101565397B披露了一种N-B℃-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法,主要包括以下步骤:3-哌啶甲酸乙酯以卤代烃为溶剂,有机碱为缚酸剂,在0-10℃之间,滴加二碳酸二叔丁酯,反应得N-B℃-3-哌啶甲酸乙酯;以1,4-二氧六环为溶剂,N-B℃-3-哌啶甲酸乙酯进行氨解反应,得N-B℃-3-哌啶甲酰氨;N-B℃-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸钠和氢氧化钠的溶液中,得N-B℃-3-氨基哌啶.然而,现有的合成方法涉及较多试剂,且操作复杂,工序繁琐,因此成本较高,并且无法得到高光学纯度的目标产物.
新合成方法
针对现有技术中存在的种种技术缺陷,胡虎等人旨在提供一种全新的酶法合成路线,该路线仅一步反应即可制得目标产物——(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶,而且产物收率值高达99.77%以上.
(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的合成
催化体系如下(总体积5mL):0.25g(50g/L)表达转氨酶催化剂的重组大肠杆菌湿菌体,0.1M TEOA缓冲液(p H8),2m M磷酸吡哆醛,100g/L N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮,0.5M异丙胺(用盐酸调p H至8);反应条件:温度30℃,400rpm磁力搅拌,反应24小时.反应结束后用乙腈1:1灭活,取样HPLC检测产物的生成,经计算反应24小时转化率为25%,产物生成12.5g.经检测,产物为R对映体,即(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶,ee值为99.77%以上.
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